一。什么是果糖。
首先我们得知道，果糖是什么。果糖（C6H12O6），具有与葡萄糖一模一样的分子式，但其化学结构却与葡萄糖截然不同。葡萄糖被称为6碳糖（主体结构是由5个碳原子加一个氧原子形成的吡喃环），而果糖的主体结构则是由4个碳原子加一个氧原子所形成呋喃环(在溶液中，果糖会以5种同分异构体的形式存在并形成平衡）。结构上的本质差异决定了果糖和葡萄糖走的完全不同的代谢途径。
比如说我们生活中随处可见的白砂糖，本质其实是蔗糖提炼的，蔗糖是一种双糖，它有一分子的葡萄糖和一分子的果糖构成。
另外更常见的一种添加成分叫做果葡糖浆。果葡糖浆中既没有果，也没有葡，它是一种通过酶解法从玉米淀粉中获得的甜味剂，价格十分便宜。之所以取名为果葡糖浆，是因为它既有葡萄糖，也有果糖。如果按所含果糖比例划分，可以将常见的果葡糖浆分成 3 类：1.含有42%果糖的42号果葡糖浆2.含有55%果糖的55号果葡糖浆3.含有90%果糖的90号果葡糖浆。42 号果葡糖浆适合用来做蛋糕、饼干，而 55 号果糖则比较适合做冷饮、饮品。90 号果葡糖浆因为果糖含量过高，甜度太大，所以日常生活中不常见。
所以我们会发现，其实我们生活中已经被果糖所包围了，那么，一瓶饮料中到底含有多少糖，期中又有多少是果糖呢？
目前我国没有强制要求饮料生产商在营养成分表中标出糖的含量，但由于饮料中很少添加淀粉或其他碳水物质，所以饮料营养成分表中的碳水化合物≈糖。期中，可乐每一百毫升含有10.6g糖，每瓶330ml，那就是一瓶接近35g糖，鼎鼎大名的可口可乐公司。他们为了节省成本，率先使用了 55 号果葡糖浆，替代了可口可乐中的白砂糖。HFC-S55含果糖55%，葡萄糖40%。我们即便按照这两个剂量一致来估算，也就意味着一瓶330ml的可乐，含有20g+的果糖含量。乖乖！
之所以详细核算这么多，是让大家有一个概念，因为不聊剂量谈疗效就是耍流氓，我们首先要知道的，是当我们不经意间喝了一瓶含糖饮料的时候，果糖摄入量就已经＞20g了。
二，果糖是怎么代谢的。
一般认为果糖因为身体别的细胞不能利用，只能通过肝脏来代谢转化成脂肪酸再进一步沉积成固体脂肪然后储存。
有研究者给小鼠喂食的还只是0.5g/kg的小剂量果糖。这一剂量换算到人类的饮食（以2400kcal/天计算），差不多是3g果糖的量，大约是一个橙子的果糖含量。但在后续，研究者给小鼠增加了果糖的摄入，分别加到1g/kg和2g/kg时，结果又有了一些不同。研究发现，当果糖的摄入量超过1g/kg时，似乎就超出了小肠对果糖代谢能力的上限。一部分果糖溢出到了肝脏，而另一部分果糖溢出到了大肠。当果糖摄入量继续增加到2g/kg时，甚至会有超过30%的果糖会溢出到肝脏中。也就是说，正常人对每天果糖的摄入量上限应该差不多是在6g。区区一瓶330ml可乐，就已经大幅度超过这个限度了。
传统说某种水果糖分少，其实未必准确。因为食物成分表中的数据都是很久以前的测定结果，也没有涵盖所有的水果新品种，往往并不能代表市场上水果的糖含量。有些水果天然高糖。比如甜葡萄的糖含量可达16%—20%，其中有40%—50%的果糖。按此计算，吃500克18%含糖量的葡萄，可得到90克糖，其中有36—45克果糖。
国人爱吃的热带水果，糖分也很可观。看看泰国学者测定的本地水果糖含量吧：山竹17.5%，红毛丹18.5%，芒果13.9%，荔枝17.9%，菠萝蜜19.2%，某种富士苹果中，含有8.3%的果糖和6.7%的葡萄糖。按这样的含糖量，苹果可真不能叫做低糖水果。
所以我们能看到，1.果糖主要是在小肠代谢的，有证据表明，小肠守卫着哺乳动物机体，抵御果糖不利影响。其中一个主要危害就是肝脏脂肪的异常累积（即脂肪变性）。适量的果糖——例如，在食用水果时摄入的果糖——可以被肠道细胞吸收并分解。而过量的果糖，比如在喝了含糖饮料后摄入的果糖，会超过肠道的吸收能力，这些果糖或进入血液，被完整地输送到肝脏，或从小肠溢出，运往结肠。而且这种代谢是上限不高的，不经意一口饮料一块零食可能就已经超过了。
那么，果糖在小肠被代谢成什么了，又有什么影响呢？
每日摄入果糖的量不超过 1 克/千克体重时，果糖被肠道上皮肠细胞吸收，一部分在肠上皮细胞中被果糖激酶（KHK）磷酸化生成果糖-1-磷酸（F1P），转化为葡萄糖、乳酸、甘油和其他有机酸，通过门静脉到达肝脏。到达肝脏的果糖可被肝细胞摄取，被 KHK 磷酸化，可用于葡萄糖生产、脂肪生成、糖原合成和能量合成。果糖磷酸化导致腺苷脱氨酶激活和尿酸产生。F1P 被醛缩酶 B（AldoB）裂解为磷酸二羟丙酮（DHAP）和甘油醛，甘油醛被三糖激酶（TKFC）磷酸化为 3-磷酸甘油醛（GA3P）。DHAP 和 GA3P 都与糖酵解和糖异生碳库中常见的磷酸三碳糖。在肝细胞中，F1P 变构抑制糖原磷酸化酶，增强糖原合成，破坏葡萄糖激酶（GCK）和 GCKR 之间的相互作用，使 GCK 从细胞核转移到细胞质，并催化葡萄糖磷酸化，进一步增加己糖和磷酸三糖碳库。
当每日摄入果糖量超过 1 克/千克体重时，部分果糖由大肠中的肠道菌群进行代谢为酸，并以酸的形式进行再吸收，增加肝脏从头合成甘油三酯的原料来源。
所以。果糖经过小肠代谢主要生成转换成了转化为葡萄糖、乳酸、甘油和其他有机酸。那么这些东西对身体有没有影响呢？果糖衍生的甘油酸在全身循环中持续处于高水平，对胰岛细胞造成损害。这些数据表明，高脂饮食增强了肠道果糖代谢及其衍生的甘油酸酯的循环，形成了对胰岛细胞的长期损害并导致了之后的葡萄糖不耐受。
注射甘油酸的动物即使在注射葡萄糖后也缺乏胰岛素，这表现在注射葡萄糖后的循环胰岛素水平AUC减少。一组每天注射0.1g/kg与每天注射1g/kg甘油酸酯的动物相比，其葡萄糖耐量和循环胰岛素水平的降低较为温和。在确定葡萄糖处理时胰岛素释放变化动力学的实验中，循环胰岛素的减少在甘油酸盐处理的第10天就开始了。
重点之一来了，即便是低剂量果糖摄入，也有可能导致亚油酸的升高，亚油酸会对胰岛细胞造成损害。
那溢出，或者说过量的果糖穿越小肠防护之后又会怎么样呢？
一旦进入肝细胞，果糖的代谢便是迅速的，与肠上皮细胞内的代谢途径相同，最终产生柠檬酸盐，然后由ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A，进而被ACC1转化为丙二酰辅酶A（脂肪酸合成酶FASN合成脂肪酸的前体）。随后，FASN合成的C:16和C:18脂肪酸与甘油-3-磷酸（G3P）结合转化为甘油三酯（TAG），形成脂滴。肝细胞内过多的脂滴积聚就会导致NAFLD（非酒精性脂肪肝），而额外的反应会使其发展为NASH。然而，值得注意的是，与葡萄糖相比，摄入果糖对血糖和胰岛素（脂肪储存的重要刺激物）的影响较小。此外，摄入的大部分果糖都被氧化了，约25%转化为乳酸，约15%转化为糖原，因此，与葡萄糖相比，摄入的果糖转化为甘油三酯的量较少。尽管如此，大量证据表明，长期过量摄入果糖会导致血脂异常和肝脂肪变性。多项研究发现，果糖可以增强固醇调控元件结合蛋白1（SREBP-1c，介导肝脏脂肪从头合成的酶的主要转录调控因子）的表达，也可以通过抑制关键脂肪酸氧化（FAO）相关酶的表达影响FAO和脂肪从头合成（DNL）之间的平衡，还可以诱导内质网应激，从而导致肝脂肪变性。
也就是说，果糖基本不被身体别的器官和细胞所代谢，只能流经肝脏，然后进行这个合成的过程，最终转变为甘油三酯，甘油三酯过量，就导致了肝脏细胞内的脂滴积聚，就有了脂肪肝。
所以，高脂血症和脂肪肝的原理我们也顺带说清楚了。
这些研究表明，表达KHKc亚型组织中的果糖代谢对果糖诱导的代谢性疾病至关重要。如前所述，KHKc在肠和肝脏中均有表达，肠能够进行大量的果糖代谢。肠道敲除KHK会加重果糖诱导的代谢疾病，而肝脏特异性敲除KHK则可预防果糖诱导的代谢疾病。这些结果支持了一种假设，即肠道果糖代谢可能会保护肝脏免受果糖暴露，而果糖的代谢可能对肝脏特别有害。肝脏代谢可能导致代谢性疾病的机制将在本综述的后续章节中讨论。这也是符合我们刚刚的推论，其实小肠反而保护了我们免受到高果糖的冲击，但是果糖持续在肝脏积累于代谢确实开启了一系列代谢病的源头。
去年，另一项针对超重成年人的小型、受控限制研究完成。受试者每日果糖摄入量限制在10 g以下，并随机分为两组:对照组(对照组)和6周后的等热量葡萄糖(限制组)。与对照组相比，限制果糖摄入组的肝脏脂肪减少较少，但具有统计学意义。在一项研究中，脂肪变性患者被给予KHK抑制剂从而阻断了肝脏、肠道和肾脏中的果糖代谢，所以果糖被认为是NAFLD的常见诱因。研究人员要求基线平均肝脏脂肪为15%的参与者维持正常饮食，6周内不补充果糖，在此期间，他们接受两种剂量的KHK抑制剂或安慰剂治疗。在研究结束时，服用高剂量KHK抑制剂的研究参与者与安慰剂相比，肝脏脂肪减少了18%以上。这些数据有力地支持了这样一种观点，即现代西方饮食中典型的果糖摄入量对NAFLD发病率的增加有显著的贡献。
随着肝脏脂肪和循环甘油三酯的变化，短期高热量蔗糖或果糖喂养可在人类和动物模型中迅速诱发空腹高胰岛素血症。尽管分离的果糖不能刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，但这种情况还是发生了。据推测，高胰岛素血症是肝脏和/或外周胰岛素抵抗的一个指标。在大鼠中，糖暴露的剂量和时间对组织有显著影响。与葡萄糖相比，高剂量的果糖和蔗糖(占总能量的60%)可在2个月内诱导肝脏和外周胰岛素抵抗。然而，更适度的剂量(总能量的18%)持续两倍的时间会引起肝胰岛素抵抗。与啮齿类动物的情况类似，人类摄入等热量和中等高热量的果糖会优先诱导肝脏而非外周胰岛素抵抗。
三。内源性果糖。
其实还有个途径，就是内源性果糖。什么叫内源性果糖呢？内源性果糖生成率为5.6-16.7 g/天。果糖产量随着糖的摄入急剧增加。每天17克的内源性果糖产量大约是美国人平均日果糖摄入量的三分之一，因此在许多人的果糖暴露总量中占很大比例。事实上，这大致相当于一罐普通苏打水的果糖含量，而每天摄入果糖会增加心脏代谢风险。空腹果糖血症增加与空腹血糖升高和T2D发病风险相关。因为果糖是由葡萄糖内源性产生的，这可能表明内源性果糖产量增加是血糖恶化的标志。然而，即使在调整了基线血糖水平和SSB摄入量后，空腹血果糖水平仍以剂量依赖的方式与T2D发病风险增加相关，原因可能是升高的血糖刺激果糖的产生进而加重了T2D和心脏代谢风险。糖尿病患者血清、尿液和组织中山梨醇浓度的增加与糖尿病微血管并发症的发生有关。多元醇途径的活性在人群中可能存在显著差异，山梨醇和果糖增加的人群患T2D及其并发症的风险更高。尽管T2D血糖控制改善后山梨醇水平降低，但一些研究表明，在某些患者组中，山梨醇和果糖水平升高更难恢复正常血糖，这再次表明内源性果糖产量增加可能有助于T2D发病机制，需要进一步的研究来使研究者更好地理解循环葡萄糖浓度和内源果糖产量之间的因果关系。然而，目前的知识与一种模型是一致的，即通过多元醇途径增加的通量导致内源性果糖产量增加，可能是发展T2D及其并发症的一个重要的、未被认识的风险因素。动物模型的研究也提供了大量内源性果糖产生的证据。事实上，在无果糖饮食的GLUT5敲除小鼠中，研究者可以测量出微摩尔循环果糖。此外，KHK整体缺失对小鼠果糖代谢的抑制导致无果糖饮食中循环果糖增加30倍。动物模型中的发现也支持代谢疾病中内源性果糖产生的病理作用。暴露于饮用水中10%葡萄糖的小鼠会出现代谢综合征的特征，包括内脏脂肪增多、高胰岛素血症和脂肪肝。这种效应在AR缺陷和KHK缺陷小鼠中都减弱了。如前所述，F1P分解代谢所需的酶Aldob发生突变的小鼠，即使在无果糖饮食中也会发生明显的脂肪变性，这表明在该模型中，内源性产生的果糖足以导致代谢功能障碍。
有意思了。也就是说即便是正常人，每天也有可能生成5.6~16.7g每天的内源性果糖。而且上一段话也说的很清楚。即便是内源性果汤也足以导致代谢功能障碍。那么又引出来了两个问题。1.内源性果糖的调节机制是什么？2.通过什么通路调节的。
果糖和葡萄糖互为同分异构体，可相互转化。人体当然也具备制造果糖的能力。当血糖水平较高时（例如吃下很多土豆或面包后），果糖的产量也会增加。在正常情况下，细胞内的葡萄糖仅约5%进入多元醇通路，而在高血糖状态下该通路异常激活，约30%的葡萄糖进入此通路。
高盐摄入可导致机体脱水，而脱水又会显著促进“葡萄糖→果糖”的转化过程，进而导致脂肪堆积。
体内过量的葡萄糖会饱和己糖激酶，使得多余的葡萄糖进入多元醇途径（参加上面视频），最终的结果就是内源性果糖的生成。也就是说，身体会将来自过量葡萄糖的过多能量转变成一种长期能源物质，内源性果糖则是能量过剩的一种体现（最终还是会转换成肝糖原和甘油三酯这两种存储形式）从另一个角度来说，大量葡萄糖对细胞本身是一种应激（应激指的是任何干扰机体内稳态的情形），而根据研究，影响多元醇途径的限速酶-醛糖还原酶会在多种应激条件下被激活（这会导致内源性果糖的水平升高），除了高血糖之外，还有脱水、缺血、缺氧等情况。此外酒精和果糖本身也会刺激内源性果糖的生成。
数据显示，年轻的、体重正常的成年人每天可以生成5g的内源性果糖，而如果喝了含糖饮料之后，果糖的生成水平会直接翻3倍。
此外，口感鲜美的食物由于富含谷氨酸和核酸，摄入后会产生大量尿酸，也会刺激果糖的产生。
果糖的代谢非常特殊。与摄入葡萄糖之后会提升细胞内ATP水平相反，摄入果糖会“降低”细胞内的ATP水平，同时也会降低新的ATP的合成。例如，在人类研究当中，口服果糖后肝脏的ATP水平会下降20%，而如果用静脉注射的方式摄入果糖则会导致肝脏ATP的水平下降60-70%。这看似是一个悖论：原则上来说，吃进去的一切能量物质不应该是可以让身体更好的生成能量吗？果糖怎么会越吃越没能量（ATP）呢？
内源性果糖在能量充足（过多葡萄糖）或者应激的情况下会提高其产出水平，基于此，科学家就给出了一个假说，叫做“果糖生存假说”，这个假说认为，果糖的出现其实是生物体响应外界应激的一种自我保护的手段，因为与果糖相关的代谢通路都是增加存储、或者降低代谢的。
瘦素（leptin）这个名字，是弗里德曼在1995年提出的，源自希腊语“lepto”，本意就是“瘦”。瘦素由脂肪细胞分泌，它给大脑（下丘脑部位）发信号，提示大脑，能量足够了，不需要再吃了。
果糖可以绕过胰岛素调节的这一特点又让食欲调节机制成为了“摆设 瘦素在体内运作的过程是这样的：我们进食→吃饱后脂肪上升→分泌瘦素→大脑接收到信号→停止进食。其实，吃饱就停，对于小孩子来说，这是很正常行为，但是，对于有些成人来说，变得非常困难。因为有些人产生了瘦素抵抗，一旦瘦素抵抗，就会接收不到饱腹感信号，必须要吃到肚子撑得难受，才能停。有一个非常重要的原因，当胰岛素水平高的时候，也会阻碍瘦素信号，大脑也接受不到『吃饱就停』的信号。 血液甘油三酯升高穿过血脑屏障（BBB），影响瘦素在血脑屏障（BBB）的转运、以及抑制大脑中的瘦素受体功能，从而促进瘦素抵抗。
也就是说。当人类大量进食碳水，果糖，以及别的应激状态下的时候，身体就会开启多元醇通路产生内源性果糖。如果我们把视角放大一点，想象自己现在生活在原始社会。秋天到了，大量的植物种子，果实成熟。这个时候就应该拼命的吃，尽可能的多吃。然后，内外源性果糖策略其实都是一个结果，囤积脂肪，把更多的能量变成脂肪囤积起来。越多的脂肪囤积。也就意味着更大的熬过寒冷冬天的概率。所以即便没有吃到那么多果实，吃了大量种子碳水，也可以促进内源性果糖生成脂肪的过程，甚至脱水等等别的应激状态下，不都是为了保存能量，尽可能的活下去嘛。
四。果糖的危害。
前面我们已经聊了。即便是最低剂量的果糖摄入，也会导致胰岛细胞被干扰。导致胰岛素分泌的相对不足。稍微高一点剂量（6g每天），就会超过小肠转化量上限，当果糖进入肝脏，就会开启不断消耗肝脏nad+的过程，不断耗能，消耗肝脏atp直到转化为脂肪，以及剩下残余，atp→adp→amp的过程，又加重了尿酸的生成，这也是为什么，果糖与痛风的相关性资料已经无数。
我们细数过来，果糖会导致高甘油三酯血症，然后是脂肪肝，然后是胰岛素抵抗，然后是脂肪沉积，也就是肥胖。然后是高尿酸血症。这简直是集龙珠啊，代谢病差不多集齐了。甚至，不吃水果行不行？还是不行，大量碳水以及酒精摄入，也会开启内源性果糖的进程，内源性果糖依旧可以导致代谢病。
以及这里还有个非常重要的问题，就是果糖对于儿童的危害性。刚刚我们已经说了，高甘油三酯血症，脂肪肝，肥胖，胰岛素抵抗，甚至高尿酸血症痛风。相关案例就不贴了，无数新闻文献报道了。
其实果糖对于儿童真正的危害，在于身高和预期寿命啊！
大量果糖摄入，刚刚我们已经证明了，会导致肥胖和胰岛素抵抗，这种情况其实极其类似于二型糖尿病前期了，这意味着，患儿体内是存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗的。这又有什么问题呢？高胰岛素血症，对生长激素有抑制作用。这一点，儿科医生都知道的。这会造成两个极其不好的后果。1.由此导致性成熟提前，也就是说，体脂率跟性成熟时间是反向相关的，同等情况，因为体脂率偏高，1.导致性成熟期提前，2.导致生长激素分泌减少。这就是很明显的导致身高问题了。2.第二个问题才是真正要命的，相关人类学和动物文献都有资料，性成熟期与预期寿命有直接相关性。科学家早已经发现动物的寿命是其性成熟周期的6倍左右。其中人是唯一活不到自己性成熟6倍寿命的动物。打个比方。18岁性成熟，预期寿命那就是108岁，如果是12岁呢？那就是区区72岁！
所以，影响最大的反而是我们最忽视的儿童的果糖摄入问题。由此导致代谢病以及早熟和预期寿命问题，堪称幽灵杀手。不断收割着，无数的祖国花朵，和你我的健康。
